Złośliwy zespół neuroleptyczny – co to jest?

Złośliwy zespół neuroleptyczny – ZZN (NMS ang. Neuroleptic Malignant Syndrome) to rzadkie, lecz potencjalnie śmiertelne powikłanie farmakoterapii, najczęściej związane z zastosowaniem neuroleptyków. Neuroleptyki, znane również jako leki przeciwpsychotyczne, to grupa farmaceutyków stosowanych głównie w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa czy psychozy. Ich działanie polega na modyfikacji funkcjonowania neuroprzekaźników w mózgu, zwłaszcza poprzez blokowanie receptorów dopaminowych (D2). Dzięki temu pomagają kontrolować objawy psychotyczne, takie jak halucynacje, urojenia i pobudzenie psychoruchowe.

NMS występuje wskutek rozregulowania przekaźnictwa dopaminergicznego, prowadzącego do objawów klinicznych w postaci sztywności mięśni, hipertermii, niestabilność autonomicznego układu nerwowego oraz zmian w zakresie stanu psychicznego pacjenta​. Zaburzenie to, kodowane w ICD-10 jako G21.0, cechowało się wysoką śmiertelnością, wynoszącą w przeszłości nawet 70%. Dzięki postępom w diagnostyce, poszerzaniu wiedzy oraz wprowadzeniu neuroleptyków II generacji, obecnie liczba ta spadła do około 10%.

Złośliwy zespół neuroleptyczny – przyczyny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest uznawany za powikłanie rzadkie, jednak o istotnym znaczeniu klinicznym. Jego częstość w populacji pacjentów leczonych neuroleptykami waha się od 0,01% do 0,02%, co jest znaczącym spadkiem w porównaniu do wcześniejszych danych, wskazujących na występowanie NMS u 3% pacjentów leczonych klasycznymi neuroleptykami​. Rzadziej NMS występuje w przypadku stosowania neuroleptyków atypowych, takich jak klozapina czy olanzapina, co tłumaczy się ich niższym potencjałem do blokowania receptorów dopaminowych. 

NMS najczęściej występuje u dorosłych w wieku od 20 do 50 lat, ale zdarzają się przypadki u dzieci i osób starszych. Choroba jest dwukrotnie częstsza u mężczyzn niż u kobiet. Pacjenci z chorobami afektywnymi i zaburzeniami neurologicznymi, a także osoby w złym stanie ogólnym, są bardziej narażeni na rozwój tego zespołu​. 

U podstaw patogenezy NMS leżą zaburzenia termoregulacji powodowane dysfunkcją neuronów dopaminergicznych podwzgórza oraz sztywność mięśniowa i nadmierna termogeneza drżeniowa powodowane zablokowaniem receptorów D2. Podstawową przyczyną NMS jest stosowanie leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza klasycznych neuroleptyków, takich jak haloperidol czy flufenazyna (obecnie wycofana z aptek i niedostępna w Polsce). Mechanizm patofizjologiczny NMS polega głównie na silnej blokadzie receptorów dopaminowych D2 w układzie nigrostriatalnym (układ istota czarna-prążkowie) i podwzgórzu, co prowadzi do dysfunkcji w regulacji napięcia mięśniowego, termoregulacji i funkcji autonomicznych. Zespół ten może się pojawić nawet po pojedynczej dawce neuroleptyku.

Czynniki ryzyka wystąpienia NMS obejmują:

• stosowanie silnych tzw. klasycznych neuroleptyków,
• stosowanie wysokich dawek,
• szybkie zwiększenie dawki leku przeciwpsychotycznego,
• wcześniejsze epizody NMS,
• nagłe odstawienie agonistów dopaminy,
• stan pacjenta – odwodnienie, infekcje, wyniszczenie, długotrwałe unieruchomienie oraz współistniejące choroby neurologiczne i somatyczne,
• uzależnienie od alkoholu i substancji psychoaktywnych,
• nadczynność tarczycy,
• niski poziom zmagazynowanego w organizmie żelaza.

Złośliwy zespół neuroleptyczny może być wywołany nie tylko przez neuroleptyki, ale także przez inne leki oddziałujące na receptory dopaminowe. Do grupy ryzyka należą leki przeciwwymiotne, takie jak metoklopramid, tietylperazyna czy prochlorperazyna, które działają jako antagoniści receptorów dopaminowych. NMS może również wystąpić po nagłym odstawieniu agonistów receptorów dopaminowych stosowanych w chorobie Parkinsona, takich jak L-dopa, bromokryptyna, ropinirol czy pramipeksol.

Złośliwy zespół neuroleptyczny – objawy

Pierwsze objawy zespołu mogą pojawić się już w ciągu pierwszej doby po podaniu leków przeciwpsychotycznych, jak również mogą rozwijać się w przeciągu kilku tygodni. Obraz kliniczny nie zawsze jest jednoznaczny, jak również objawy przebiegać mogą z różną intensywnością. U większości pacjentów przebieg będzie łagodny, samoograniczający się z dobrą odpowiedzą na leczenie. W pozostałej grupie ZZN może rozwinąć się do postaci ostrej zagrażającej życiu powikłaniami.

Rozpoznanie NMS opiera się na kryteriach klinicznych, obejmujących obecność sztywności mięśniowej i hipertermii (temperatura ciała >38°C), towarzyszących leczeniu neuroleptykami. Wymagane są także co najmniej dwa dodatkowe objawy: poty, dysfagia, drżenie, tachykardia, labilne ciśnienie krwi, leukocytoza czy podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CK). Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny, takie jak hipertermia złośliwa czy zespół serotoninowy.

Klinicznymi objawami NMS są:

• bardzo wysoka gorączka,
• sztywność mięśni,
• zaburzenia świadomości,
• objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego,
• niemiarowe tętno,
• wahania ciśnienia tętniczego krwi,
• tachykardia,
• szybki oddech (tachypnoe),
• obfite pocenie się,
• zaburzenia rytmu serca,
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej,
• mioglobinuria – obecność mioglobiny w moczu (np. w wyniku rabdomiolizy),
• ostra niewydolność nerek.

Dodatkowo występują zmiany stanu psychicznego, takie jak splątanie, mutyzm lub cechy katatonii (zaburzenie psychoruchowe, charakteryzujące się skrajnymi zmianami aktywności ruchowej – od całkowitego bezruchu i do nadmiernego pobudzenia). Objawy mogą pojawić się od kilku godzin do kilku dni po wprowadzeniu leku lub zmianie dawki.

Złośliwy zespół neuroleptyczny – badania

Badania z zakresu diagnostyki laboratoryjnej czy obrazowej służą przede wszystkim różnicowaniu ZZN i monitorowaniu powikłań metabolicznych.  

Badania zalecane podczas oceny intensywności oraz powikłań ZZN:

• morfologia krwi (leukocytoza 15 000–30 000/mm³) z przesunięciem obrazu krwinek białych w kierunku form niedojrzałych,
• oznaczenie stężenia we krwi aktywności fosfokinazy kreatynowej (często znaczny wzrost),
• profil wątrobowy (często wzrost aktywności enzymów wątrobowych aminotransferazy asparaginianowej (AST) i dehydrogenazy mleczanowej (LDH)),
• badanie ogólne moczu,
• obecność mioglobiny w osoczu i moczu (ocena rabdomiolizy mięśni),
• elektrolity oraz wapń i magnez (ocena gospodarki wodnej i kwasowo-zasadowej),
• gazometria krwi (ocena gospodarki wodnej i kwasowo-zasadowej),
• kreatynina, mocznik – ocena pracy nerek,
• troponiny sercowe – wskaźniki zawału serca,
• badanie PMR (płynu mózgowo-rdzeniowego),
• badanie toksykologiczne,
• badanie obrazowe MRI oraz EEH,
• posiewy z krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego.

U 95% pacjentów z NMS nie stwierdza się zmian w MRI, CT i płynie mózgowo-rdzeniowym. Często występuje kwasica metaboliczna związana z hipermetabolizmem tlenowym mięśni oraz niedobór żelaza. W badaniach neuroobrazowych i płynie mózgowo-rdzeniowym zwykle nie stwierdza się istotnych odchyleń.

Złośliwy zespół neuroleptyczny – leczenie

Leczenie ZZN wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej, ponieważ powikłania mogą doprowadzić do zgonu pacjenta. Pierwszym krokiem jest przerwanie stosowania neuroleptyków oraz intensywne leczenie objawowe, w tym monitorowanie funkcji życiowych w warunkach oddziału intensywnej terapii. Powikłania mogą dotyczyć wielu układów, w tym moczowego, naczyniowo-sercowego czy płucnego.

Hipertermię kontroluje się poprzez chłodzenie zewnętrzne, a sztywność mięśniową łagodzi się za pomocą leków zwiotczających. W celu przywrócenia równowagi dopaminergicznej stosuje się agonistów dopaminy. W ciężkich przypadkach skuteczna bywa terapia elektrowstrząsowa.

Wśród powikłań ZZN wymieniana jest rabdomioliza polegająca na masywnym rozpadzie komórek mięśni szkieletowych, która może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, niewydolność oddechową związaną ze sztywnością mięśni, zatorowość płucną, posocznicę oraz zaburzenia rytmu serca. Długotrwałe powikłania mogą obejmować trwałe uszkodzenie mięśni lub nerek, zaburzenia neurologiczne, a także zwiększone ryzyko kolejnych epizodów ZZN w przyszłości.

Występowanie ZNN nie zawsze jest jednoznaczne, co utrudnia lekarzom postawienie ostatecznej diagnozy. Diagnostyka różnicowa ZZN obejmuje choroby o podobnym przebiegu, takie jak hipertermia złośliwa (związana z anestetykami), zespół serotoninowy (charakteryzujący się miokloniami i hiperrefleksją), katatonia, zespół cholinolityczny, infekcje ośrodkowego układu nerwowego (np. zapalenie mózgu) oraz zaburzenia metaboliczne, takie jak hipoglikemia lub niewydolność wątroby.

Około 30% pacjentów może rozwinąć ponownie ZZN po powrocie do stosowani leków przeciwpsychotycznych. U tych pacjentów zaleca się unikanie podawania „klasycznych” neuroleptyków oraz podawania leków w formie depot (leków w postaci zastrzyków o przedłużonym mechanizmie uwalniania). Ważna jest również edukacja pacjenta oraz rodziny.

Dr n.med. Iwona Chromik