Najczęściej występujące choroby genetyczne u dziewczynek

Choroby genetyczne u dziewczynek stanowią istotne wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne we współczesnej medycynie, szczególnie ze względu na ich często ukryty lub niespecyficzny początek oraz różnorodny przebieg kliniczny. W poniższym artykule wyjaśniamy, jakie zaburzenia genetyczne występują wyłącznie u kobiet, przedstawiamy ich przyczyny, charakterystyczne objawy oraz sposoby diagnostyczne.

Czym są choroby genetyczne?

Choroby genetyczne stanowią zróżnicowaną grupę zaburzeń wynikających z trwałych zmian w materiale genetycznym. Ich przyczyną są mutacje DNA, które mogą dotyczyć pojedynczych genów, kilku genów jednocześnie, fragmentów chromosomów lub całych chromosomów. Choroby te mogą być dziedziczone zgodnie z określonymi mechanizmami lub występować de novo, czyli jako nowe mutacje u dziecka, niewystępujące u rodziców.

Choroby chromosomalne spowodowane są zaburzeniami liczby (aneuploidie) lub struktury chromosomów (translokacje, delecje, duplikacje). Przykładem jest zespół Turnera (monosomia chromosomu X – 45,X), występujący wyłącznie u dziewczynek.

Choroby monogenowe powstają w wyniku mutacji w pojedynczym genie. Dziedziczenie może być: autosomalne dominujące, autosomalne recesywne lub sprzężone z chromosomem X.

Choroby mitochondrialne są dziedziczone matczynie – mitochondrialne DNA (mtDNA) znajduje się poza jądrem komórkowym i dziedziczy się wyłącznie od matki. Mutacje w mtDNA prowadzą do licznych encefalomiopatii, w tym zespołów MELAS czy MERRF, które mogą manifestować się zarówno u chłopców, jak i dziewczynek, lecz tylko kobiety mogą je przekazywać potomstwu.

Płeć biologiczna ma istotne znaczenie w patogenezie chorób genetycznych, ponieważ kariotyp żeński 46,XX cechuje obecność dwóch chromosomów X – co umożliwia kompensację funkcji genów w przypadku defektu jednego allelu. Dodatkowo występuje zjawisko lionizacji (inaktywacja jednego z chromosomów X) – jest to proces losowy, ale istotny w przypadku mutacji dominujących sprzężonych z chromosomem X. W niektórych komórkach może być aktywny zmutowany chromosom, co prowadzi do mozaikowatości fenotypowej. U dziewczynek jest możliwość występowania chorób, które są letalne dla płodów męskich – np. zespół Retta, który niemal wyłącznie dotyczy dziewczynek; męskie płody z mutacją genu MECP2 zazwyczaj nie przeżywają życia płodowego lub rodzą się z bardzo ciężkimi postaciami choroby i umierają wcześnie. Niektóre zespoły genetyczne (np. zespół Turnera) wynikają z monosomii X – a więc dotyczą wyłącznie dziewczynek, gdyż chłopcy mają tylko jeden chromosom X i brak jego obecności jest letalny.

Najczęściej występujące choroby genetyczne u dziewczynek – przyczyny i objawy     

Choroby genetyczne u dziewczynek mogą ujawniać się w różnym wieku: noworodkowym, wczesnodziecięcym, okresie pokwitania lub w dorosłości. Wczesne rozpoznanie ma znaczenie nie tylko terapeutyczne, ale i prognostyczne oraz pozwala na właściwe prowadzenie poradnictwa genetycznego dla rodziny pacjentki. Umożliwia to zaplanowanie badań przesiewowych u rodzeństwa lub planowanie potomstwa w rodzinach obciążonych chorobami dziedzicznymi. Do chorób genetycznych występujących u dziewczynek zalicza się m.in.:

• Zespół Turnera – (monosomia X, 45,X) to jedna z najczęstszych aberracji chromosomowych występujących wyłącznie u dziewczynek. Polega na częściowym lub całkowitym braku jednego chromosomu X we wszystkich lub części komórek organizmu. Najczęstszą postacią zespołu Turnera jest monosomia X (kariotyp 45,X), ale u ok. 50% pacjentek występują formy mozaikowe (np. 45,X/46,XX lub 45,X/46,XY), rzadziej izochromosomy (np. i(Xq)). Zaburzenia te prowadzą do nieprawidłowego funkcjonowania wielu układów organizmu. Charakterystyczny zespół cech klinicznych zespołu Turnera obejmuje: niski wzrost, opóźnione dojrzewanie płciowe lub jego brak, pierwotny brak miesiączki, niedorozwój jajników (dysgenezja gonad) – w większości przypadków prowadzi do bezpłodności, wady serca i nerek, charakterystycznej budowy ciała: szeroka klatka piersiowa, koślawość łokci, krótka szyja, upośledzenie słuchu, trudności w nauce. Objawy mogą być widoczne prenatalnie, przy urodzeniu lub ujawniać się stopniowo.
• Zespół Retta to rzadkie, postępujące zaburzenie neurorozwojowe o podłożu genetycznym, występujące niemal wyłącznie u dziewcząt. Klasyczny przebieg kliniczny choroby obejmuje okres pozornie prawidłowego rozwoju wczesnodziecięcego, po którym dochodzi do wyraźnego regresu nabytych funkcji psychoruchowych – głównie mowy i sprawności manualnej oraz pojawienia się charakterystycznych stereotypii rąk, zaburzeń chodu, cech autystycznych i napadów padaczkowych. Zespół Retta jest najczęściej spowodowany mutacjami w genie MECP2, zlokalizowanym na chromosomie Xq28. Białko MECP2 odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji stabilizacji chromatyny oraz w dojrzewaniu i funkcji neuronów. Zespół Retta jest uznawany za jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności intelektualnej o etiologii genetycznej u dziewczynek.

Diagnostyka chorób genetycznych u dziewczynek   

Diagnostyka chorób genetycznych u dziewczynek uwzględnia wiele zmiennych, w tym wiek wystąpienia objawów, dynamikę przebiegu, a także różnice płciowe. U dziewczynek pojawiają się szczególne trudności diagnostyczne wynikające m.in. z mechanizmu losowej inaktywacji chromosomu X, mozaicyzmu, a także maskowania objawów w zaburzeniach sprzężonych z chromosomem X, które często są cięższe u chłopców. U nosicielek mutacji w genach sprzężonych z chromosomem X może dochodzić do ujawnienia objawów w wyniku niekorzystnej inaktywacji chromosomu X. Diagnostyka takich przypadków może wymagać rozszerzonej analizy mozaicyzmu oraz badań ekspresji genów, często z użyciem próbki z różnych tkanek (np. fibroblasty).

Badanie kariotypu pozwala na wykrycie aberracji liczbowych i strukturalnych chromosomów, takich jak monosomia X, zespół potrójnego X czy translokacje. U dziewczynek z cechami dysmorfii, opóźnieniem rozwoju i wadami wrodzonymi zazwyczaj stanowi badanie pierwszego rzutu. W diagnostyce chorób genetycznych u kobiet kluczową rolę odgrywają nowoczesne techniki molekularne, takie jak sekwencjonowanie następnej generacji (NGS), analiza wariantów strukturalnych metodą MLPA lub aCGH, a także badania metylacyjne. Zastosowanie NGS, zarówno w formie paneli genowych, jak i sekwencjonowania całego genomu umożliwia wykrycie patogennych wariantów w genach dominujących sprzężonych z chromosomem X oraz ocenę mozaicyzmu somatycznego, który bywa istotny w fenotypowej ekspresji u kobiet.

Przykładem zaburzenia, w którym diagnostyka molekularna wykracza poza klasyczne sekwencjonowanie, jest zespół łamliwego chromosomu X. W tym przypadku kluczowe znaczenie mają testy identyfikujące ekspansję trójnukleotydów CGG w regionie 5’ UTR genu FMR1 oraz ocena metylacji promotora.